• Dolore agli arti nelle ossa lunghe delle gambe e delle braccia su entrambi I lati (bilaterale), che rappresenta il dolore piu’ comune. Il dolore alle gambe è localizzato prevalentemente nelle ginocchia, stinchi e caviglie. Il dolore alle braccia è prevalentemente localizzato nella parte superiore. Più del 50% dei pazienti condividono questi sintomi, ma è importante specificare che alcuni pazienti risultano non avere mai avuto dolori ossei o articolari.
• Perdita di peso, febbre, sudorazioni notturne, dolori muscolari e delle articolazioni; sensazione di disagio, debolezza e affaticamento (malessere); sintomi simil influenzali ricorrenti o che permangono.
• Eccesso di sete e minzione (diabete insipido)
• Problemi di equilibrio; difficoltà a camminare (atassia), farfugliamento (disatria), movimenti rapidi ed involontari degli occhi (nistagmo)
  Dolore addominale, lombare o ai fianchi, spesso associato a problematiche renali (fibrosi retroperitoneale); riduzione della funzionalità renale
• Gonfiore dell’occhio (esoftalmo)
• Difficoltà visive. Queste possono comprendere fluttuazioni bilaterali della visione periferica, visione sdoppiata, visione ridotta o altri disturbi visivi.
• Piaghe o protuberanze sottocutanee (xantomi), eruzioni cutanee
• Respiro corto (dispnea)
• Aumentata sensibilità alle infezioni

Ogni paziente può avere differenti combinazioni di questi sintomi, assieme ad altri. Questo è in parte ciò che rende la ECD difficile da diagnosticare. Partendo da una visione sistemica di questi sintomi, è possibile provare e diagnosticare quanto prima la ECD. Questo potrà dare al paziente la miglior possibilità di ottenere una terapia efficace.

La ECD è spesso difficile da diagnosticare, ed è una malattia diagnosticabile esclusivamente da un medico. Per alcuni pazienti sono passati anni prima di giungere ad una diagnosi corretta. La diagnosi definitiva è tipicamente basata sui sintomi clinici, biopsia e scintigrafia ossea.

I criteri diagnostici definiti ad oggi sono :

Tipici risultati istologici :

• Infiltrazioni con istiociti schiumosi, annidati tra granuloma polimorfo e fibrosi o xanthogranulomatosi con colorazione immunoistochimica positiva al CD68 e negativa al CD1a

Tipici risultati scheletrici :

• raggi X che mostrano osteosclerosi corticale bilaterale e simmetrica delle regioni diafisarie e metafisarie nelle ossa lunghe e/o
  estremità distali delle ossa lunghe degli arti inferiori, e talvolta gli arti superiori contrassegnate da aumento anomalo e simmetrico, dalla scintigrafia ossea 99Tc
• Una diagnosi corretta è basata sui risultati della biopsia dei tessuti coinvolti, contemporaneamente ad uno studio delle relative immagini. I campioni di tessuto vanno analizzati da un patologo e le immagini da un radiologo che abbiano competenze sulla ECD.

Quando il medico riscontra sintomi indicativi della malattia, prescriverà degli esami. E’ importante effettuare studi sistematici degli organi coinvolti: scheletro, polmoni, cuore, sistema nervoso, reni, occhi, ipofisi, pelle, denti.

Raggi X ed elettrocardiogrammi (ECG) sono spesso test iniziali. Indagini non invasive, come una scansione CT, CT/PET, MRI, scansione ossea o ecocardiogramma, dovrebbero essere effettuate in funzione dei sintomi, riscontri clinici e/o risultati da esami precedenti.

Come parte del percorso diagnostico andrebbe effettuata una biopsia del tessuto, qualora si riscontrino masse o lesioni. Un patologo studierà il campione del tessuto ottenuto dalla biopsia. I tessuti affetti da ECD conterranno in genere ammassi di istiociti schiumosi carichi di lipidi con segni di infiammazione cronica spesso con cellule giganti del tipo Touton, fibrosi e possibile necrosi del tessuto adiposo. Il patologo studierà ulteriori campioni di tessuto ricercando istiociti positivi per CD68, CD163 e per il fattore XIIIa. Il campione di tessuto dovrà essere negativo per CD1a e Langherina (CD207) e senza granuli di Birbeck. L’espressione della proteina S-100 è variabile.

Dovrebbe essere eseguita una biopsia ossea. Se la ECD ha attaccatole le ossa, la biopsia ossea generalmente mostrerà un osso sclerotico.

Sebbene le lesioni cerebrali siano rare nella ECD, non è sempre possibile effettuare una biopsia su queste lesioni, in funzione di dove siano localizzate nel cervello. I medici riscontreranno queste lesioni dopo aver effettuato una MRI celebrale. Queste lesioni mostreranno iperintensità in T2 con notevole incremento dopo gadolinio. Le lesioni spesso si localizzano al ponte e al cervelletto, ma possono anche verificarsi in tessuti che si trovano a circondare il cervello (meningi) o in qualunque altra sede cerebrale. Queste localizzazioni possono essere confuse con la sclerosi multipla in quanto mimano un processo demielinizzante come normalmente viene riscontrato in tale patologia.

Sempre più spesso si suggerisce ai pazienti ECD di effettuare il test per la mutazione BRAF600. Si riscontra che oltre il 50% dei pazienti sia affetta da questa mutazione. La mutazione genetica è presente solo nelle lesioni della ECD, non nel “germinale” , ciò vale a dire che non si tratta di un problema ereditario. L’esame dovrebbe essere eseguito utilizzando immunistochimica e campioni ultrasensibili, in quanto sono stati riscontrati un gran numero di falsi negativi, associati ad esami BRAF di pazienti con ECD.

Ad oggi non esiste una cura per la ECD, sebbene si stiano scoprendo una serie di trattamenti efficaci. I migliori trattamenti disponibili oggi controllano e a volte riducono l’evolversi della malattia. Le scarse evidenze disponibili suggeriscono che se i trattamenti sono sospesi, la malattia avanza nuovamente, di solito in modo veloce. Di conseguenza i trattamenti con riscontri positivi vanno continuati indefinitamente.

A causa della rarità della malattia, non esistono studi clinici ampi. Ciò significa che non esistono cure scientificamente testate, ed i trattamenti sono utilizzati come “off label”. L’utilizzo di trattamenti off label non è da considerarsi anormale. Si definisce “off label” la pratica di prescrivere medicinali approvati per la cura di una patologia, ed utilizzati per il trattamenti di altre tipologie di malattie. Mentre per un medico è legale decidere in modo indipendente di prescrivere medicinali “off label”, è invece illegale per i produttori del medicinale promuoverne un utilizzo “off label” agli utilizzatori. Il trattamento è sempre più standardizzato e ne è notevolmente migliorato il risultato. Pur tuttavia, a causa delle diverse modalità con cui la ECD colpisce differenti pazienti, ad oggi ci sono una gamma di trattamenti.

Per tali ragioni, non esiste un piano terapeutico accettato come il migliore dalla comunità medica. Tuttavia esistono un serie di medici che hanno documentato i loro risultati con specifici trattamenti. Molti di questi trattamenti sono basati su esperienza aneddotiche, ma che nel tempo stanno dimostrando la loro efficacia. Queste includono :

Immunoterapia (Interferone)

L’interferone alfa è normalmente considerata come la prima linea di trattamento della ECD, con un notevole numero di pubblicazioni disponibili su www.pubmed.gov che ne riportano l’efficacia nei pazienti che lo tollerano. L’interferone è una proteina che l’organismo produce quando si trova a combattere con agenti esterni come virus. Se il medico ritiene che questa sia la migliore terapia da intraprendere, prescriverà questa medicina al paziente e ne controllerà di continuo gli effetti collaterali. L’interferone viene somministrato ai pazienti tramite iniezioni. Si trovano due tipologie di Interferone, una che richiede un’iniezione tre volte a settimana ed un’altra in forma pegilata che richiede solo un’iniezione a settimana. Questa terapia è somministrata in genere per lunghi periodi. E’ una terapia che può essere eseguita a domicilio (tipo un’iniezione di insulina); il paziente non ha bisogno di recarsi presso uno studio medico o un ospedale per fare l’iniezione. E’ possibile riscontrare alcuni effetti collaterali come stanchezza (simile a quella caratteristica dell’influenza). Tuttavia per alcuni pazienti questi effetti collaterali tendono a diminuire nel tempo. (Leggi “Trattamento a lungo termine della ECD con alte dosi di interferone-α “). Per ulteriori documenti sul trattamento della ECD con l’interferone, controlla la pagina web dei documenti tecnici. E’ documentato di recente che il dosaggio tipico per il trattamento della ECD con l’interferone-alfa sia di una iniezione sottocutanea di 3mUI tre volte a settimana. Per pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale o cardiaco, andrebbe valutata una iniezione sottocutanea di una alta dose pari a 6-9 mUI per tre volte la settimana. Il dosaggio documentato per il trattamento della ECD con interferone-alfa pegilato è di una iniezione sottocutanea di 135ug a settimana.

Inibitori BRAF (vemurafenib, dabrafenib)

Recenti articoli su riviste internazionali hanno evidenziato una elevata frequenza della mutazione BRAF/V600E nei pazienti con ECD. Questi riscontri hanno indotto alcuni medici ad utilizzare inibitori-BRAF per il trattamento della ECD, qualora i pazienti risultino positivi a questa mutazione (dati recenti suggeriscono di testare i pazienti con ECD utilizzando metodologie ultrasensibili poiché si sono riscontrati molti falsi negativi). Vemurafenib è un inibitore BRAF che ha dimostrato di migliorare i risultati di pazienti affetti da melanoma metastatico e leucemia delle cellule capellute. I dati iniziali nell’utilizzo del vemurafenib per i pazienti con ECD sembrano essere molto promettenti, con pazienti che rispondono molto favorevolmente. I risultati favorevoli nell’utilizzo del vemurafenib nel trattamento della ECD sono stati pubblicati anche nel “New England Journal of Medicine”. Uno studio clinico sul Vemurafenib è attualmente in corso negli Stati Uniti ed in Europa ed accetta pazienti affetti da ECD. Studi di questa natura sono indispensabili per comprendere l’efficacia a lungo termine del Vemurafenib. (vedi http://en.wikipedia.org/wiki/Vemurafenib) . Resoconti recenti indicano la dose tipica di Vemurafenib per il trattamento della ECD pari a 480-960 mg giornalieri. Un trial aggiuntivo sugli inibitori BRAF, che utilizza la combinazione di dabrafenib con un inibitore MEK, Trametinib, è attualmente aperto per il trattamento dei pazienti ECD presso NIH negli USA. Infine, ricerche recenti suggeriscono che i pazienti negativi alla mutazione BRAF possano avere altre mutazioni che necessitano specifici trattamenti. Tutti i pazienti ECD e i rispettivi team medici sono sollecitati a restare aggiornati con le ultime ricerche in quest’ambito.

Anakinra (nome commerciale Kineret)

Kineret è approvato per la riduzione dei segni e dei sintomi e per il rallentamento della progressione dei danni strutturali nelle artriti reumatoidi di grado severo. Kineret può inibire l’abilità del sistema immunitario nel combattere le infezioni. Si riporta che il Kineret ha dimostrato buoni risultati per alcuni pazienti affetti da lievi forme di ECD, senza il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS) o cardiovascolare. Un lavoro scientifico è stato pubblicato nell’Agosto 2010 con i risultati di due pazienti trattati con anakinra con risultati positivi. Da allora, ulteriori casi sono stati pubblicati dimostrando risultati positivi. (vedi http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20724540 ) Al contrario, altri report hanno dimostrato la scarsa efficacia dell’anakinra in casi complessi che coinvolgono il sistema nervoso centrale e cardiovascolare. Per maggiori informazioni sull Anakinra, vedi http://en.wikipedia.org/wiki/Anakinra. Il dosaggio tipico riportato dell’anakinra nel trattamento della ECD è di una iniezione di 100mg/giorno.

Imatinib (nome commerciale Gleevec)

Imatinib è il primo farmaco approvato che disattiva direttamente il segnale di una proteina ritenuta causa di alcune forme di cancro. Poco è stato pubblicato su questo tipo di trattamento per la ECD. Tuttavia, è disponibile un articolo che descrive l’utilizzo di questo trattamento con 6 pazienti con coinvolgimento multisistemico, che non rispondevano adeguatamente ad altri trattamenti. Due pazienti si sono stabilizzati, mentre in altri 4 le condizioni hanno continuato ad aggravarsi. La maggioranza riportava uno stabilizzarsi del coinvolgimento cardiovascolare. (vedi http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/111/11/5413-a ). Un altro articolo pubblicato nel Novembre 2010 fornisce dati su 3 pazienti con malattie istocitiche curate con Gleevec, uno dei quali era affetto da ECD. La conclusione di questo articolo è, “L’Imatinib può essere un’opzione di trattamento efficace per alcuni pazienti con questa patologia.” ( vedi http://jco.ascopubs.org/content/28/31/e633.full ). Attualmante solo un piccolo numero di pazienti ECD utilizza questo terapia. Per maggiori informazioni sull Imatinib vedi https://it.wikipedia.org/wiki/Imatinib. Il dosaggio tipico riportato per il trattamento della ECD è pari a 400mg al giorno per via orale.

Cladribine (anche detta 2-CdA)

Talvolta il medico può decidere cha la chemioterapia è la migliore soluzione nel trattamento della ECD per particolari pazienti. La chemioterapia corrisponde all’utilizzo di un prodotto chimico per uccidere alcune cellule nel tentativo di sconfiggere la malattia. Il trattamento chemioterapico specifico, con riscontri favorevoli per alcuni pazienti con ECD è la cladribina (o 2-CDA). Questa sostanza è tipicamente utilizzata solo per un periodo limitato di tempo. La Cladribine sembra impattare negativamente sul sistema immunitario dei pazienti, pertanto la maggioranza degli specialisti si astengono dal somministrare oltre 2 / 4 cicli di questo trattamento. Tutti i trattamenti chemioterapici vanno somministrati sotto stretta osservanza medica. Per maggiori informazioni riguardo la chemioterapia, vedi http://it.wikipedia.org/wiki/Chemioterapia.

Sirolimus (nome commerciale Rapamune)

Uno studio è stato condotto in merito all’utilizzo del Sirolimus nel trattamento della ECD. Recenti dati dimostrano che ha indotto una stabilizzazione ed è generalmente ben tollerato in alcuni pazienti con ECD multisistemica, specialmente per coloro con coinvolgimento renale. Non si raccomanda questo medicinale per chi è affetto da versamento pleurico, pericardico, o ascitico, non trattato. Per maggiori informazioni riguardo le terapie immunosoppressive, vedi https://it.wikipedia.org/wiki/Immunosoppressione.

Tocilizumab (nome commerciale Actemra)

L’Actemra è approvata nel trattamento di artrite reumatoide (RA) di grado moderato a severo. E’ classificata come un inibitore dei recettori di interleukin-6 (IL-6). Dati recenti sull’utilizzo dell’Actemra come trattamento della ECD dimostrano la diminuzione dei livelli della proteina c-reattiva (CRP) cosi come una diminuzione dell’assorbimento del fluorodeossiglucosio (FDG). Tocilizumab può essere efficace per alcune localizzazioni della ECD, ma sembra avere scarsi effetti su localizzazioni al sistema nervoso centrale. Sebbene non esistano testi pubblicati su questo trattamento, alcuni pazienti hanno riscontrato un sollievo al dolore osseo. Uno studio clinico sull’utilizzo del Tocilizumab nel trattamento della ECD è attualmente in corso in Italia. Per maggiori informazioni sul Tocilizumab, vedi http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf.

Methotrexate

Methotrexate è abitualmente utilizzato nel trattamento del cancro o delle malattie autoimmuni. Il Methotrexate è stato utilizzato come terapia per alcuni pazienti affetti da ECD. In alcuni casi questo medicinale è stato utilizzato da solo ed in almeno un caso in combinazione con Infliximab ed acido micofenolico. Risulta che alcuni pazienti hanno ricevuto elevate dosi di Methotrexate, laddove identificata una repentina progressione della ECD, mentre altri sono stati trattati con dosi di mantenimento più basse. Per maggiori informazioni, vedi https://it.wikipedia.org/wiki/Metotrexato.

Asportazione chirurgica

Se si è sviluppata una massa secondaria all’ECD, il medico ne può raccomandare l’asportazione utilizzando tecniche chirurgiche. Ciò è fatto al fine di consentire ad ulteriori terapie di agire in modo più efficace e migliorare la qualità della vita qualora la riduzione della massa possa aiutare a ridurre i sintomi. La decisione relativa alla asportazione chirurgica è effettuata dal medico caso per caso.

Corticosteroidi sistemici

I corticosteroidi sono ormoni prodotti dal corpo in risposta allo stress, corpi estranei, infiammazioni, etc. Un corticosteroide abitualmente utilizzato è il prednisone, tipicamente utilizzato per tenere sotto controllo le riacutizzazioni della malattia. Se il dottore ritiene che i corticosteroidi svolgano una azione positiva per il paziente, questi prescriverà il farmaco al paziente e ne continuerà il monitoraggio per qualsiasi effetto collaterale. I corticosteroidi sono spesso somministrati oralmente, quotidianamente. Il paziente potrà riscontrare alcuni effetti collaterali da tenere sotto controllo da parte del medico. Per maggiori informazioni sui corticosteroidi, vedi https://it.wikipedia.org/wiki/Corticosteroide

L’efficacia dei trattamenti è difficile da valutare e la malattia può essere incalzante nel suo decorso. In generale il decorso clinico dei pazienti con questa malattia è variabile. Per trovare maggiori informazioni relative a queste opzioni di trattamento, la selezione “Documenti tecnici” su questo sito web fornisce articoli di riviste relative alla ECD, molti dei quali forniscono informazioni aneddotiche sulle opzioni di trattamento e relativi risultati.

E’ importante essere a conoscenza che vi sono pazienti che convivono con la ECD per decenni con una buona qualità della vita. Data la rarità della ECD e le relative pubblicazioni, questa informazione potrebbe non essere immediatamente disponibile ai pazienti ed ai medici.

Come malattia multisistemica, la malattia di Erdheim-Chester va tenuta strettamente sotto controllo, a prescindere dal trattamento in uso dal paziente. Si raccomanda che coloro affetti da ECD svolgano le seguenti indagini per capire le aree di coinvolgimento :

• Una valutazione sistematica della funzionalità cardiaca e dell’aorta. Per i pazienti con coinvolgimento cardiaco, indagini aggiuntive andrebbero eseguite ogni 3 mesi fino allo stabilizzarsi a seguito della terapia, a quel punto le indagini sono spesso estese ogni 6 mesi.
• Una valutazione MRI del cervello con studio specifico del cervelletto. Se si sospetta un coinvolgimento del CNS, le indagini andrebbero ripetute ogni 3 mesi fino allo stabilizzarsi a seguito della terapia. A quel punto le indagini si riducono spesso ad ogni 6 mesi.
• Valutazione renale e renovascolare, con indagini aggiuntive ogni 3 mesi dall’inizio della terapia, oppure ogni 6 mesi allo stabilizzarsi della malattia.
• Scansione PET/CT per visualizzare e monitorare l’attività e la progressione della malattia e la risposta alla terapia; Questa si svolge tipicamente ogni 3 / 6 mesi fino allo stabilizzarsi della malattia.
• Un test dei livelli di vitamina B12 (400pg/ml è il livello raccomandato)
• Un test dei livelli di vitamina E che possono essere coinvolti nelle manifestazioni neurologiche.
• Una valutazione della funzione ipofisaria. Livello degli ormoni che includono testosterone, ADH, ormone tiroideo, insulina, ACTH e PTH vanno tutti considerati.

Inoltre, è necessario un precoce trattamento riabilitativo per i pazienti affetti da ECD. In base ai sintomi del paziente questo può includere terapia fisica, terapia occupazionale e/o terapia della parola e della deglutizione.

Altri trattamenti che hanno aiutato i pazienti nella gestione dei sintomi della ECD, includono :

Bifosfonati

I bifosfonati sono una classe di medicinali per la prevenzione della perdita di massa ossea , utilizzati nel trattamento dell’osteoporosi e malattie simili. Bifosfonati ad alta potenza per via endovenosa hanno dimostrato di modificare metastasi scheletriche in varie forme di cancro. I Bifosfonati possono aiutare alla riduzione del dolore osseo e nella gestione del coinvolgimento osseo della ECD.iki.

Modafinil (nome commerciale Provigil)

Alcuni pazienti sono stati trattati con il Provigil per alleviare sintomi di stanchezza / sonnolenza riscontrati con la ECD. I pazienti riportano un alleviarsi dei sintomi a vari livelli. Questa cura non è un trattamento per la ECD, ma è stata solo sperimentata come contributo a pazienti con gravi sintomi di affaticamento. Per maggiori informazioni sul Modafinil, vedi https://it.wikipedia.org/wiki/Modafinil.

Antibiotici a lungo termine

Molti pazienti affetti da ECD riportano una maggiore tendenza ad essere colpiti da infezioni, con maggior difficoltà di recupero. Alcuni trattamenti possono ridurre le difese immunitarie del paziente, ponendoli ad un maggior rischio infettivo. La maggior parte dei pazienti è affetta da comuni infezioni come sinusite, ed infezioni delle vie respiratorie superiori, del tratto urinario, etc., mentre altri possono essere affetti da infezioni più specifiche qualora il sistema immunitario sia compromesso (infezioni “opportunistiche”). Sono elencati di seguito vari metodi utilizzati da alcuni medici e pazienti per tenere le infezioni sotto controllo.

• Recarsi presso il medico di base appena si sospetta un’infezione
• Alcuni medici rilasciano una prescrizione permanente di antibiotici, qualora i loro pazienti siano impossibilitati a raggiungerli in modo tempestivo. Questo è gestito caso per caso. Anche utilizzando questo metodo è comunque molto importante recarsi dal proprio medico quanto prima qualora si sospetti un’infezione. La scelta del migliore antibiotico per una specifica infezione è molto importante e ciò può esser fatto solo con un test appropriato. Spesso un’infezione può essere causata da un virus, in tal caso l’antibiotico NON aiuta in nessun modo a combatterla.
• Ancora, altri dottori prescrivono terapie a lungo termine di alcuni antibiotici come profilassi preventiva per un’infezione. Questo è gestito caso per caso e richiede uno specifico monitoraggio medico. Le opinioni sui rischi / benefici di questo approccio al trattamento di infezioni croniche, possono essere divergenti.
• Per maggiori informazioni sugli antibiotici consulta : https://it.wikipedia.org/wiki/Antibiotico

Prendersi cura di un paziente affetto da ECD è complesso e richiede una squadra di specialisti che lavorano assieme. Ci sono alcuni istituti negli Stati Uniti, Europa ed Israele impegnati con un team di specialisti disponibili a fornire la migliore assistenza ai malati di ECD. Questa rete di centri di riferimento ECD sono atti a supportare i pazienti con ECD e i loro medici locali con specialisti nel trattamento della malattia, una volta diagnosticata.

Un centro di cura di riferimento per la ECD è rappresentato da un istituto o un medico di un istituto che ha trattato almeno 5 o più pazienti con la ECD. Questi centri sono capaci e disponibili a prescrivere terapie per la ECD. I medici referenti di questi centri sono disponibili a fornire consulti formali o informali su casi di ECD presso altri istituti, limitatamente a regole e procedure nell’erogare tali consulenze. Questi centri hanno anche un patologo con esperienza nelle eterogenee manifestazioni istopatologiche della ECD, disponibile a collaborare su casi di ECD.

Un centro di cura emergente per la ECD è un istituto interessato alla cura di pazienti ECD, ma che non ha ancora trattato più di 5 pazienti. Qualunque medico professionista interessato a far riconoscere il suo istituto come un centro di cura emergente è invitato a contattare l’organizzazione.

Consulta la mappa e l’elenco dei centri di cura alla fine della pagina : Care Centers.

Trovare un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da ECD può essere difficile. Le informazioni alla pagina Knowledgeable Doctors forniscono i contatti di medici specializzati nel trattamento della ECD.

Spero Oltre La Perdita
Perdere il marito per la malattia di Erdheim-Chester non impedisce a questo caregiver di sperare il meglio per gli altri.

Malattia rara in Italia
Una famiglia di malattie di Erdheim-Chester riferisce sullo stato dell’assistenza sanitaria in una vasta regione d’Italia.