L’Alliance mondiale pour la maladie d’Erdheim-Chester (ECDGA) est honorée de soutenir la recherche avant-gardiste qui aide à percer les mystères derrière la maladie d’Erdheim-Chester (ECD). L’un de nos projets financés les plus convaincants, attribué en 2023 avec une subvention de recherche de 200 000 $ sur deux ans, est dirigé par le Dr Matthew Collin en collaboration avec le Dr Jyoti Nangalia et le Dr Eli Diamond. Leur étude, intitulée « Inferring the Origin of Erdheim-Chester Disease from Phylogenetic Mapping » (Déterminer l’origine de la maladie d’Erdheim-Chester à partir de la cartographie phylogénétique), apporte de nouvelles réponses à certaines des questions les plus courantes et les plus personnelles que se posent les patients : d’où vient ma maladie ? Depuis combien de temps suis-je atteint ? Aurait-elle pu être détectée plus tôt ?

Cet ambitieux projet de recherche vise à faire plus que comprendre le phénomène ECD, il vise à le retracer jusqu’à ses premiers moments dans la vie d’une personne.

Qu’est-ce que la cartographie phylogénétique ?

Au cœur de cette étude se trouve une technique appelée cartographie phylogénétique, qui consiste essentiellement à construire un « arbre généalogique » des cellules souches sanguines. Le processus consiste à cultiver en laboratoire des cellules souches uniques à partir de la moelle osseuse d’un patient, à séquencer l’intégralité de leur génome, puis à identifier les subtiles différences d’ADN qui existent entre elles. Ces petites variations permettent aux chercheurs de reconstituer la lignée et la chronologie de la cellule, et de déterminer avec précision quand des mutations spécifiques, comme celles qui sont à l’origine de l’ECD, se sont produites.

Cette approche permet aux scientifiques de dater les mutations à l’origine de l’ECD et d’estimer combien de temps ces mutations sont restées dormantes avant d’évoluer vers la maladie. Elle leur permet également de déterminer si des mutations supplémentaires ont contribué à l’évolution de la maladie et quels facteurs biologiques ont influencé cette évolution au fil du temps.

Premiers résultats : L’évolution du DPE au fil des décennies

Jusqu’à présent, l’équipe du Dr Collin et du Dr Nangalia a étudié deux patients atteints d’une ECD/LCH multisystémique à haut risque. Leurs résultats montrent que dans les deux cas, la mutation responsable de l’ECD est probablement apparue plus de dix ans avant l’apparition des symptômes. Les deux patients présentaient de multiples mutations simultanées dans des gènes clés tels que KRAS, NRAS et BRAF, toutes sur des branches distinctes de leur arbre phylogénétique. Il est intéressant de noter que tout cela s’est déroulé sur fond de mutations bi-alléliques du gène TET2, qui se sont développées beaucoup plus tôt dans la vie.

Ces premiers résultats suggèrent que l’ECD, bien que rare, peut se développer sur plusieurs décennies d’une manière similaire aux néoplasmes myéloprolifératifs, qui sont des cancers du sang beaucoup plus courants. Cette découverte permet non seulement d’améliorer notre compréhension de l’ECD, mais aussi de rapprocher sa biologie de celle d’autres maladies hématologiques bien connues.

Comprendre l’évolution de la maladie

Le projet vise à répondre à trois questions essentielles :

1. Quand les mutations responsables de l’ECD se produisent-elles et combien de temps faut-il pour qu’elles provoquent une maladie ?
   – Les résultats préliminaires indiquent que des mutations importantes peuvent rester dormantes pendant des années, voire des décennies, avant que les symptômes ne se manifestent.

2. Comment des mutations comme BRAFV600E interagissent-elles avec des changements génétiques antérieurs comme TET2 ?
   – L’équipe a découvert que des mutations dans la voie MAPK se produisaient dans les clones mutés TET2, mais que chacune fonctionnait de manière indépendante, ce qui remet en question les hypothèses antérieures.

3. Existe-t-il de nouvelles mutations non découvertes qui contribuent à l’ECD chez des patients ne présentant pas de modifications génétiques connues ?
   – Bien qu’aucune nouvelle mutation conductrice n’ait été identifiée à ce jour, les recherches se poursuivent.

Surmonter les défis et les prochaines étapes

L’un des défis auxquels l’équipe est confrontée est l’étude des patients présentant un risque plus faible. Chez ces personnes, la présence de mutations responsables de la maladie dans le sang ou la moelle osseuse est trop faible pour permettre la croissance de clones de cellules souches utilisables. Cependant, des stratégies alternatives telles que l’amplification de matrice primaire sont explorées, bien que les erreurs de séquençage restent un obstacle technique.

Dans la phase finale du projet, l’équipe du Dr Collin achèvera l’analyse des données, soumettra des résumés aux principales réunions scientifiques (notamment l’EHA et le symposium de l’ECDGA) et publiera ses conclusions. L’objectif est de montrer comment l’ECD émerge à travers un processus évolutif lent et unique lié à des changements génétiques qui peuvent commencer des décennies avant l’apparition des symptômes.

L’importance de cette recherche

En retraçant l’histoire biologique de l’ECD, cette étude pourrait ouvrir la voie à une détection plus précoce, à une planification personnalisée des traitements et même à une meilleure compréhension des raisons pour lesquelles certains organes sont affectés chez différents patients. Les connaissances acquises pourraient également aider les cliniciens à reconnaître que, bien que l’ECD soit rare, elle partage des voies génétiques avec des cancers plus courants, ce qui pourrait accélérer le diagnostic et le traitement grâce à une sensibilisation clinique plus large.

À l’ECDGA, nous croyons au financement de la science qui transforme des vies. Ce travail révolutionnaire n’est possible que grâce au dévouement de chercheurs comme le Dr Collin et au soutien de nos donateurs et de la communauté internationale.

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L’Alliance mondiale contre la maladie d’Erdheim-Chester (ECDGA) ne fournit pas de conseils médicaux, de diagnostics ou de traitements. Tout le contenu est fourni à titre d’information uniquement. Veuillez consulter un professionnel de la santé pour toute question d’ordre médical.