La Alianza Global contra la Enfermedad de Erdheim-Chester (ECDGA) tiene el honor de apoyar la investigación de vanguardia que ayuda a desentrañar los misterios que se esconden tras la Enfermedad de Erdheim-Chester (ECD). Uno de nuestros proyectos financiados más convincentes, concedido en 2023 con una beca de investigación de dos años y 200.000 $, está dirigido por el Dr. Matthew Collin en colaboración con la Dra. Jyoti Nangalia y el Dr. Eli Diamond. Su estudio, «Inferir el origen de la enfermedad de Erdheim-Chester a partir del mapeo filogenético», está ofreciendo nuevas perspectivas sobre algunas de las preguntas más comunes y profundamente personales que se hacen los pacientes: ¿De dónde viene mi enfermedad? ¿Desde cuándo la tengo? ¿Se podría haber detectado antes?

Este ambicioso proyecto de investigación pretende algo más que comprender el ECD: pretende rastrearlo hasta sus primeros momentos en la vida de una persona.

¿Qué es la cartografía filogenética?

El núcleo de este estudio es una técnica denominada mapeo filogenético, que consiste básicamente en la construcción de un «árbol genealógico» de las células madre sanguíneas. El proceso consiste en cultivar células madre individuales de la médula ósea de un paciente en el laboratorio, secuenciar sus genomas completos y, a continuación, identificar sutiles diferencias de ADN entre ellas. Estas pequeñas variaciones permiten a los investigadores reconstruir el linaje y la cronología de la célula, señalando cuándo se produjeron mutaciones específicas, como las que causan la ECD.

Este enfoque permite a los científicos «poner fecha» a las mutaciones causantes de la ECD y calcular cuánto tiempo permanecieron latentes antes de evolucionar a la enfermedad. También les permite explorar si las mutaciones adicionales ayudaron a evolucionar la enfermedad y qué factores biológicos influyeron en esta evolución a lo largo del tiempo.

Primeras conclusiones: Seguimiento del ECD durante décadas

Hasta ahora, el equipo del Dr. Collin y la Dra. Nangalia ha estudiado a dos pacientes con ECD/HCL multisistémica de alto riesgo. Sus hallazgos muestran que, en ambos casos, la mutación responsable de la ECD probablemente se originó más de una década antes de que empezaran los síntomas. Ambos pacientes presentaban múltiples mutaciones simultáneas en genes clave como KRAS, NRAS y BRAF, todas ellas en ramas separadas de sus árboles filogenéticos. Curiosamente, todo esto se desarrolló sobre un fondo de mutaciones bialélicas de TET2, que se desarrollaron mucho antes en la vida.

Estos primeros resultados sugieren que el ECD, aunque poco frecuente, puede desarrollarse a lo largo de muchas décadas de forma similar a las neoplasias mieloproliferativas, que son cánceres de la sangre mucho más frecuentes. Este hallazgo no sólo mejora nuestra comprensión de la ECD, sino que también tiende un puente entre su biología y la de otras enfermedades hematológicas bien conocidas.

Comprender la progresión de la enfermedad

El proyecto pretende responder a tres preguntas fundamentales:

1. ¿Cuándo se producen las mutaciones que provocan ECD y cuánto tardan en causar la enfermedad?
   – Los hallazgos preliminares indican que las mutaciones significativas pueden permanecer latentes durante años o incluso décadas antes de que aparezcan los síntomas.

2. ¿Cómo interactúan las mutaciones como BRAFV600E con cambios genéticos anteriores como TET2?
   – El equipo descubrió que las mutaciones en la vía MAPK se producían dentro de los clones mutados en TET2, pero cada una operaba de forma independiente, lo que desafía las suposiciones anteriores.

3. ¿Existen nuevas mutaciones no descubiertas que contribuyan a la ECD en pacientes sin cambios genéticos conocidos?
   – Aunque todavía no se han identificado nuevas mutaciones impulsoras, la investigación está en curso.

Superar los retos y próximos pasos

Uno de los retos a los que se enfrenta el equipo es el estudio de pacientes con enfermedad de bajo riesgo. En estos individuos, la presencia de mutaciones causantes de la enfermedad en la sangre o la médula ósea es demasiado escasa para cultivar clones de células madre utilizables. Sin embargo, se están explorando estrategias alternativas como la amplificación primaria de la plantilla, aunque los errores de secuenciación siguen siendo un obstáculo técnico.

En la fase final del proyecto, el equipo del Dr. Collin completará el análisis de los datos, presentará resúmenes en las principales reuniones científicas (como la EHA y el simposio ECDGA) y publicará sus conclusiones. El objetivo es demostrar cómo la ECD surge a través de un proceso evolutivo lento y único, ligado a cambios genéticos que pueden comenzar décadas antes de que aparezcan los síntomas.

Por qué es importante esta investigación

Al rastrear la historia biológica del ECD, este estudio podría abrir la puerta a una detección más temprana, una planificación personalizada del tratamiento e incluso una mejor comprensión de por qué se ven afectados determinados órganos en distintos pacientes. Los conocimientos adquiridos también podrían ayudar a los médicos a reconocer que, aunque la ECD es poco frecuente, comparte vías genéticas con cánceres más comunes, lo que podría acelerar el diagnóstico y el tratamiento mediante una mayor concienciación clínica.

En el ECDGA creemos en la financiación de la ciencia que transforma vidas. Este trabajo pionero sólo es posible gracias a la dedicación de investigadores como el Dr. Collin y al apoyo de nuestros donantes y de la comunidad mundial.

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La Alianza Global contra la Enfermedad de Erdheim-Chester (AGEEC) no proporciona consejos médicos, diagnósticos ni tratamientos. Todo el contenido es meramente informativo. Por favor, consulta con un profesional sanitario tus dudas médicas.